Az emberek többségének egy időben egy egyetem elvégzése is megterhelő, a nyugati országhatár közelében lévő Egyházasfalun született Simonyi Károly két intézményben is tanult. 1940-ben párhuzamosan szerzett jogi diplomát Pécsett és mérnöki oklevelet Budapesten. A Műegyetem tanársegédje lett az atomfizika tanszéken, de nem sokáig, mert be kellett vonulnia. Előbb amerikai, majd szovjet hadifogság után tért haza. Aktívan részt vett az 1946-ban világsikert aratott Föld–Hold távolság meghatározásában – a Bay Zoltán vezette csoport alig néhány héttel lemaradva a sokkal jobb feltételek között dolgozó amerikaiak mögött, rádióhullámok segítségével mérte meg a két égitest távolságát.
1948-ban a Műegyetem soproni karán egyetemi tanárként magfizikai laboratóriumot alapított, majd munkatársaival 1951-ben megépítette az első magyar részecskegyorsítót, s még az év decemberében ezzel a berendezéssel hoztak létre Magyarországon először mesterséges atommag-átalakulást. (Ezért 1953-ban Kossuth-díjat kapott.) 1952-ben Budapestre költözött, és vezetésével megalakult a csillebérci Központi Fizikai Kutató Intézet (KFKI) atomfizikai osztálya és a Műegyetem Elméleti Villamosságtan Tanszéke. 1955-ben Simonyi a KFKI igazgatóhelyetteseként két munkatársával több szovjet nukleáris létesítményt is megnézett, a javaslatukra vásárolt kutatóreaktort 1959-ben helyezték üzembe – nélküle. A lendületes karriert ugyanis megtörte az 1956-os forradalom és szabadságharc.
„Október 23-a után a KFKI-ban is nagy volt az izgalom, óriási gyűlést szerveztek, amelyen a kutatók és a dolgozók megválasztották a forradalmi bizottságot és annak elnökét. Demokratikus szavazással óriási többséggel engem választottak elnöknek. A padból, ahol ültem, mindössze két mondatot szóltam az emberekhez, közöltem velük, mikor és hol vehetik át a fizetésüket. Ennyi volt a programbeszédem” – nyilatkozta Staar Gyulának évtizedekkel ezelőtt. Úgy érezte, mindezt a KFKI-ért teszi. Hitt abban, hogy tekintélyével, tudásával megvédheti az intézetet, az értékeket mindenféle kilengéssel szemben. A KFKI-ban nem is történt a kritikus napokban rendbontás.
A forradalom után arra kérték, mondjon le igazgatóhelyettesi tisztségéről. Ezt erősítendő, kampányt indítottak ellene, tehetségtelenséggel és korrupcióival is vádolták a zseniális fizikust. 1957. december 31-én végleg becsukta maga mögött az ajtót. Sohasem ment vissza a KFKI-ba, ahonnan azzal a tudattal távozott, hogy a Műegyetem Elméleti Villamosságtan Tanszékének vezetői állása biztos háttér számára. Tévedett. 1971-ben megint megfagyott körülötte a levegő – a tanszékvezetésről lemondva tért ki a támadások elől. Beosztott egyetemi tanárként oktatott tovább.
Egy idő után már azért kellett harcolnia, hogy pedagógus maradhasson. A mélypont az volt, amikor letiltották egyik könyvét, külföldön pedig az idegen nyelvű kiadást próbálták megakadályozni. Azt, hogy tovább oktathatott, hallgatói kiállásának köszönhette, valamint annak, hogy akkor már Moszkvában jól ismerték, hiszen oroszul is olvashatták és nagyra értékelték Elméleti villamosságtan című munkáját. A professzor életformája lett a visszavonultság. Abban az időben az egyik aspiránsa úgy védhette meg disszertációját, hogy kitörölte aspiránsvezetője nevét. 1989-ben vonult nyugalomba. A Magyar Tudományos Akadémia 1993-ban választotta tagjának.
Az először 1978-ban megjelent A fizika kultúrtörténete című könyve nemcsak a természettudományokkal foglalkozók figyelmét terelte a humán kultúra felé, hanem sok humán műveltségű embernek is bemutatta a két kultúra szoros kapcsolatát. Simonyi Károly munkásságát végül elismerte a magyar állam. 1985-ben Állami Díjat kapott, a Műegyetem 1991-ben díszdoktorrá fogadta. 2000 májusában, a Magyar Tudományos Akadémia 175 éves fennállásának évében az intézmény legnagyobb elismerését, az Akadémiai Aranyérmet kapta meg.
A Budapesti Műszaki Egyetem emeritus professzora, a Magyar Tudományos Akadémia rendes tagja 2001. október 9-én hunyt el. Mindkét fia mérnök lett, egyikük, Charles Simonyi a Microsoft fejlesztőjeként, majd kétszeres „űrturistaként” ismert itthon és külföldön.